Ученые продемонстрировали, что изменение всего одной «буквы» в ДНК эмбрионов самок мышей может запустить развитие мужских половых органов и даже образовать маленькие тестисы. Оказалось, что крошечная правка в некодирующем участке, управляющем активностью ключевого гена, способна повернуть ход раннего полового развития.
Как одна буква меняет направление развития
Пол у млекопитающих во время эмбриогенеза во многом определяется взаимодействием двух генов: SRY и SOX9. Белок, который кодирует SRY, включает SOX9 — и этот включённый SOX9 запускает цепочку событий, ведущих к формированию тестисов и клеток, производящих сперму. В 2018 году учёные выделили участок ДНК под названием Enh13, который сам по себе не кодирует белки, но выступает как «включатель» для SOX9: на него садится белок SRY и активирует ген.
В новых экспериментах исследователи модифицировали именно этот элемент управления. Вставка одной буквы или удаление трёх букв в той части Enh13, куда обычно прикрепляется SRY, привела к тому, что у эмбрионов с двумя X-хромосомами (XX) начали формироваться признаки, свойственные мужскому полу. Мыши развили мужские наружные половые органы и небольшие тестисы, хотя у некоторых особей при этом сохранялись участки яичниковой ткани.
Почему сработал «тихий» участок ДНК
Ключевой момент в механизме — сама природа Enh13. Обычно у эмбрионов XX этот усилитель держится «в выключенном» состоянии, гарантируя, что SOX9 не активируется. Однако внесённые мутации ослабили торможение: SOX9 включался даже без участия SRY. Поскольку SOX9 способен поддерживать и усиливать собственную экспрессию, даже минимальное начальное включение оказалось достаточным, чтобы запустить самоусиливающийся цикл и направить развитие в сторону тестисов.
При этом эффект наблюдался лишь тогда, когда модификация касалась обоих копий Enh13. Если была изменена только одна копия, XX-эмбрионы развивались нормально и формировались яичники.
Что это значит для медицины и генетики
Результаты дают сильные основания полагать, что не всегда виноваты кодирующие гены — многие нарушения полового развития (DSD) могут исходить из дефектов регуляторных, некодирующих участков генома. Это важно для диагностики: поиски причин DSD обычно сосредоточены на генах, которые кодируют белки, тогда как поломки «включателей» остаются малозаметными при стандартном анализе.
Учёные отмечают, что работа подтверждает двунаправленную роль Enh13: ранее удаление этого участка у самцов XY приводило к формированию женских признаков, а теперь показано, что мелкие правки в нём у самок XX могут частично смещать развитие в мужскую сторону. Подробности механизма и вопрос, насколько аналогичные процессы действуют у людей, требуют дальнейших исследований.
По словам одного из руководителей проекта, сама возможность, что «важные мутации могут находиться не в генах, а в некодирующей части генома», меняет перспективы поиска причин некоторых DSD и открывает новый пласт вопросов о том, как малые изменения в регуляторных элементах влияют на судьбу ткани во время эмбриогенеза.
Статья с результатами опубликована 9 апреля в Nature Communications.
